Sobre la Biología del Cáncer Avanzado: Nuevos Enfoques para Tratar la Caquexia y el Declive Físico.
Blog Ejercicio y Cáncer por @danilucesalud. Revisión sobre el cáncer avanzado: Mecanismos sistémicos, declive funcional y enfoques terapéuticos.
Bienvenido, querido lector, a una nueva entrega de nuestro
Por si no me conoces soy Daniel Lucena, entrenador especializado en ejercicio y cáncer. A través de este espacio, comparto información clara y rigurosa sobre cómo el ejercicio actúa como tratamiento frente al cáncer y sus efectos.
Mi objetivo es que comprendas la importancia de hacer ejercicio físico durante un proceso oncológico, basándome en ciencia, fisiología y el conocimiento de expertos para ofrecerte contenido de calidad en cada artículo.
Esta semana analizamos una interesante revisión publicada en la revista científica Cancers. Esta revisión explora la biología más allá del tumor como una nueva posibilidad para el tratamiento. Analizamos los mecanismos que causan enfermedad y debilidad, como la pérdida de función física y cognitiva, y el desgaste muscular, para ofrecer una perspectiva más clara y accesible.
El artículo original es este: [1] Harnessing the Systemic Biology of Functional Decline and Cachexia to Inform more Holistic Therapies for Incurable Cancers
¿Preparado? Vamos allá.
Antes de continuar, te recuerdo que cada semana publico en nuestro blog artículos como este, donde explico la fisiopatología del cáncer, estrategias para la recuperación física tras su diagnóstico y otros temas relevantes para pacientes y profesionales oncológicos. Si deseas recibir estos contenidos cada semana en tu correo electrónico, ¡suscríbete gratis aquí!
1. Introducción
El cáncer avanzado se refiere a tumores localmente avanzados o metastásicos con opciones de tratamiento limitadas y tasas de supervivencia bajas. Estos cánceres suelen ser resistentes a los tratamientos iniciales y tienen un comportamiento agresivo.
La tasa de supervivencia a cinco años para los cuatro cánceres más comunes en etapas avanzadas varía entre el 7% y el 32%, en comparación con el 50% al 100% en tumores localizados. Además de su impacto en la mortalidad, los pacientes con cáncer avanzado enfrentan un aumento significativo en morbilidad y discapacidad.
Más allá de los regímenes de quimioterapia estándar, el tratamiento del cáncer avanzado se centra principalmente en cuidados paliativos para aliviar los síntomas durante la progresión de la enfermedad.
Aunque existen intervenciones dirigidas, como la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) y los inhibidores de puntos de control inmunológico, los resultados de supervivencia suelen ser desfavorables, lo que subraya la necesidad de investigar tratamientos que aborden directamente la enfermedad avanzada.
Un aspecto clave del cáncer avanzado es la fisiología sistémica que va más allá del tumor.
Cuando el cáncer progresa más allá de su nicho local, los pacientes experimentan múltiples secuelas sistémicas que acompañan la progresión del tumor primario y contribuyen al deterioro general. En esta etapa, el cáncer se convierte en una enfermedad sistémica, no solo por la diseminación metastásica, sino también por sus efectos en todo el organismo, aumentando la vulnerabilidad a problemas como trombogénesis, dolor, fatiga, deterioro cardiopulmonar y caquexia.
La caquexia por cáncer es un síndrome de desgaste muscular sistémico causado por inflamación sistémica y un metabolismo catabólico acelerado.
En otras palabras, la caquexia por cáncer es una condición en la que el cuerpo, debido a la inflamación generalizada y un metabolismo que "destruye" tejidos, pierde músculo de manera progresiva, lo que lleva a debilidad, fatiga y una menor calidad de vida. Es un problema complejo porque no solo depende del tumor, sino de cómo el cáncer afecta todo el organismo.
Afecta aproximadamente al 50% de todos los pacientes con cáncer y al 85% de aquellos con cáncer avanzado. La caquexia impacta negativamente la calidad de vida, el éxito del tratamiento y la supervivencia. La pérdida progresiva de masa muscular en la caquexia conlleva una disminución en la fuerza muscular general y la actividad física, incluyendo la capacidad para caminar, la fuerza muscular proximal y la tolerancia al estar de pie.
Sin embargo, los efectos de la caquexia van más allá del músculo, afectando la función física general y la independencia funcional en actividades de la vida diaria. Además, múltiples sistemas orgánicos, como el hígado, los intestinos y la red neuroendocrina, presentan una biología disfuncional, lo que posiciona a la caquexia como un indicador de enfermedad sistémica en el cáncer avanzado.
Aunque se están desarrollando nuevos enfoques para tratar el cáncer avanzado centrados en los mecanismos tumorales, hay menos énfasis en traducir tratamientos para los mecanismos sistémicos paralelos. No obstante, están surgiendo algunos objetivos biológicos y fisiológicos prometedores relacionados con resultados extratumorales, como la caquexia.
En este nuevo artículo del blog, analizamos cómo la debilidad, la pérdida de capacidades físicas, y los cambios biológicos en todo el cuerpo están relacionados en el cáncer avanzado. Explicaremos los procesos específicos que conectan estos problemas y propondremos tratamientos combinados que podrían formar parte de un enfoque más completo para tratar este tipo de cáncer.
2. Declive funcional y factores que contribuyen a la morbilidad en el cáncer avanzado
El declive funcional físico es una característica común del cáncer avanzado, definido como una disminución en la independencia para la movilidad o la realización de actividades de la vida diaria, como caminar, vestirse o usar el baño. Esta pérdida de independencia contribuye a la morbilidad y afecta la supervivencia general, con un aumento de hasta tres veces en la mortalidad en pacientes con cáncer.
Es importante distinguir entre el cambio en la función y el cambio en la actividad física: el primero se refiere a la capacidad para realizar tareas específicas, mientras que la actividad física se mide por el gasto energético.
En estudios de pacientes con cáncer avanzado, las medidas de función física son muy diversas, incluyendo evaluaciones de independencia funcional y pruebas de rendimiento físico que sirven como indicadores de declive funcional, como la fuerza de agarre, la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT), la velocidad de marcha, la prueba de sentarse y levantarse en 30 segundos y la prueba de levantarse y caminar (TUG).
Estudios recientes sugieren que abordar específicamente el declive funcional como una vía para tratar la biología sistémica del cáncer avanzado puede mejorar el pronóstico de estos pacientes [1].
A continuación, describimos los factores que contribuyen a la morbilidad en el cáncer avanzado y su impacto en la capacidad funcional, evaluada tanto por pruebas funcionales como por medidas de resultados reportados por los pacientes.
Enfermedad metastásica
La enfermedad metastásica es una característica clínica clave del cáncer avanzado, que se produce cuando el cáncer se extiende a otras partes del cuerpo debido a cambios en cómo funcionan los genes, problemas en los cromosomas y alteraciones en el comportamiento normal de las células, entre otros factores.
Estos factores hacen que el cáncer sea más difícil de tratar y más peligroso. Una vez formada una metástasis, la disfunción de órganos secundarios es la causa principal de muertes relacionadas con el cáncer (~90%), afectando la función sistémica y provocando insuficiencia orgánica.
El proceso metastásico es energéticamente costoso y distinto de la biología del tumor primario, utilizando reservas energéticas críticas del cuerpo para la diseminación y el crecimiento. Esto agota las reservas funcionales, exacerbando la fatiga, la fragilidad y la disminución de la capacidad funcional en comparación con los tumores localizados, que consumen energía principalmente para el crecimiento. Como resultado, los pacientes con metástasis reportan un mayor declive en la función física, fatiga y calidad de vida en comparación con aquellos con tumores primarios.
Disminución de la ingesta dietética
Uno de los primeros signos del cáncer avanzado es la reducción de la ingesta dietética, manifestada por pérdida de apetito, dolor, falta de interés (anhedonia), fatiga o aversión a olores y sabores. Esta disminución se ve agravada por la malabsorción debido a cambios en la fisiología gastrointestinal y el microbioma.
La malnutrición puede desencadenar una cascada de resultados clínicos negativos, como pérdida de peso, depresión, fatiga y disminución de la calidad de vida. La malnutrición prolongada está asociada con condiciones más graves, como desgaste muscular severo, declive funcional y cognitivo, y menor supervivencia. Por ejemplo, los puntajes en la prueba de caminata de 6 minutos (6MWT) se han relacionado con una menor supervivencia y con la malnutrición en múltiples estudios [1].
Caquexia por cáncer
El declive funcional progresivo es uno de los principales resultados de la caquexia por cáncer, aunque la relación específica entre caquexia y función sigue siendo imprecisa.
La mayoría de los estudios se centran en medidas de rendimiento físico, como la fuerza de agarre, que suelen cambiar en las etapas finales de la enfermedad, en lugar de estudiar la independencia funcional a lo largo del desarrollo de la caquexia. Sin embargo, estudios más recientes han utilizado medidas más precisas de deterioro funcional, como las medidas de independencia funcional (FIM), pruebas de rendimiento físico más diversas y PROMs específicos para la función.
PROMs significa Patient-Reported Outcome Measures (en español, Medidas de Resultados Reportados por el Paciente). Se refiere a herramientas o cuestionarios que los pacientes completan para informar sobre su estado de salud, síntomas, calidad de vida o capacidad funcional desde su propia perspectiva. Estas medidas son subjetivas, ya que reflejan la percepción del paciente sobre su bienestar o limitaciones, a diferencia de las evaluaciones objetivas realizadas por profesionales médicos, como pruebas físicas o exámenes clínicos.
La aplicación imprecisa de las evaluaciones funcionales refleja un problema mayor en el campo de la caquexia, donde múltiples marcadores, como la pérdida de peso general, la escala de gradación de pérdida de peso (WLGS) y marcadores bioquímicos como la proteína C reactiva (CRP) y la albúmina, se utilizan para el diagnóstico.
Esta variedad de criterios diagnósticos lleva a una población no unificada con diferentes presentaciones de declive. A pesar de esto, la progresión de la caquexia contribuye directamente a la morbilidad, la fragilidad, el declive cognitivo y la supervivencia general. En aproximadamente el 20% de los pacientes con cáncer, la caquexia es reportada como la causa de muerte.
En otras palabras, la falta de consenso en los criterios diagnósticos genera heterogeneidad en los pacientes, lo que obstaculiza el desarrollo de terapias efectivas. Aun así, el impacto de la caquexia es grave y, en muchos casos, fatal.
Un paciente podría ser diagnosticado basándose solo en pérdida de peso, mientras que otro lo sería por inflamación (CRP alta). Aunque ambos tienen caquexia, sus características difieren, lo que afecta cómo se estudia o trata la enfermedad.
Fragilidad
La fragilidad es otro concepto asociado con el cáncer avanzado, a menudo confundido con la caquexia, pero distinto en que se describe como un estado de vulnerabilidad al declive en el contexto del envejecimiento.
Existen dos enfoques para evaluar la fragilidad clínica: el fenotipo de fragilidad de Fried, que define la condición por la presencia de tres o más indicadores (pérdida de peso no intencional, debilidad en la fuerza de agarre, disminución de la velocidad de marcha, agotamiento y reducción de la actividad física), y el índice de fragilidad de Rockwood, que clasifica la fragilidad como la acumulación de déficits relacionados con la edad.
Los factores más asociados con la fragilidad son la disminución de la velocidad de marcha y el declive cognitivo, así como una menor supervivencia.
Una vez diagnosticada clínicamente, los objetivos de tratamiento se centran en mejorar los déficits actuales y prevenir la aparición de nuevos. Si ocurre un evento adverso relacionado con la fragilidad, como una caída, los pacientes suelen tener una supervivencia reducida y no recuperan su capacidad funcional completa.
Fatiga relacionada con el cáncer
El efecto perjudicial más común entre los pacientes con cáncer avanzado es la fatiga crónica, conocida como fatiga relacionada con el cáncer (CRF).
Se define como una sensación persistente y excesiva de cansancio que afecta las funciones emocional, física o mental.
La CRF tiene múltiples causas, incluyendo cambios en la biología sistémica inducidos por el cáncer, tratamientos como la quimioterapia o la radioterapia, o una combinación de ambos. La fatiga reportada por los pacientes puede estar directamente relacionada con una menor supervivencia en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
La CRF puede estar mediada por el sistema nervioso central (SNC), donde se reduce la activación muscular voluntaria, o por el sistema nervioso periférico (SNP), donde la sincronía de la contracción muscular disminuye, reduciendo la fuerza. Los pacientes pueden experimentar fatiga central, periférica o ambas.
Los aspectos cognitivos de la fatiga y el deterioro cognitivo relacionado con el cáncer están bien documentados, mostrando una recuperación tardía de la interferencia cognitiva y deterioros en la memoria y la atención. Algunos estudios sugieren que la CRF puede ser un indicador pronóstico de declive cognitivo futuro.
Declive cognitivo
El declive cognitivo es una condición compleja en pacientes con cáncer avanzado, influenciada por el envejecimiento natural, los tratamientos oncológicos, las metástasis y la biología sistémica del cáncer. Los síntomas generales incluyen confusión mental, fallos de memoria y falta de atención.
Las evaluaciones objetivas y las medidas subjetivas reportadas por los pacientes no siempre coinciden, pero las medidas objetivas son más indicativas de declive, mientras que las subjetivas tienden a estar influenciadas por síntomas psicológicos como depresión y ansiedad.
Cada uno de estos factores contribuye al declive funcional y participa en un ciclo de retroalimentación positiva que empeora otros factores de morbilidad, llevando a un deterioro exponencial. La capacidad funcional es un aspecto definitorio de la salud y es fundamental para la calidad de vida y la supervivencia. Mejorar estos déficits funcionales no solo puede mejorar la calidad de vida, sino también los resultados del tratamiento.
En la siguiente sección nos centramos en la biología sistémica del cáncer avanzado y los enfoques actuales para abordar esta biología con intervenciones farmacológicas o de ejercicio físico para mejorar la función.
3. Biología sistémica del cáncer avanzado: Mecanismos extratumorales
Los mecanismos extratumorales incluyen cualquier biología no directamente relacionada con los mecanismos tumorales, pero que puede ser influenciada por los tumores a través de factores paracrinos o endocrinos. A continuación, resumimos los mecanismos sistémicos conocidos que contribuyen al declive funcional en la caquexia por cáncer.
Inflamación sistémica
Un aumento de citoquinas inflamatorias en la sangre es un evento bien documentado en la caquexia por cáncer.
Las citoquinas más frecuentemente medidas incluyen IL-6, TNF-α y miembros de la superfamilia TGF-β, como GDF-15. Los pacientes con caquexia por cáncer presentan niveles significativamente más altos de IL-6 y TNF-α, que corresponden con una disminución de la fuerza en la parte superior e inferior del cuerpo en comparación con controles sanos de la misma edad.
Múltiples mecanismos sugieren que estas citoquinas inflamatorias regulan la pérdida muscular.
Una vía implicada es la vía de la ubiquitina-proteasoma (UPP), que desempeña un papel directo en la degradación muscular en la caquexia, tanto en animales como en humanos. Esta vía se activa cuando un aumento de citoquinas como IL-6, IL-1β y activina A desencadena la activación de genes reguladores de la UPP, como la ligasa E3 específica del músculo MURF1 y atrogin-1, lo que lleva a la degradación de proteínas y al desgaste muscular.
MicroARNs (miRNAs)
Los microARNs (miRNAs) son pequeñas moléculas de ARN no codificante (no producen proteínas) que regulan la expresión de genes. Actúan como "interruptores moleculares" que silencian o reducen la producción de proteínas específicas, controlando así procesos celulares clave.
Las biopsias musculares de pacientes con y sin caquexia indican que los miRNAs relacionados con la miogénesis y la inflamación pueden tener valor pronóstico y predictivo. Los niveles plasmáticos de pacientes con cáncer de cabeza y cuello con y sin caquexia mostraron una disminución de los niveles de miR-130a con un aumento de los niveles de TNF-α, altamente específicos para individuos con caquexia, lo que sugiere su potencial como biomarcador de caquexia por cáncer.
En otras palabras, si en un futuro se valida el miR-130a como biomarcador, un análisis de sangre podría ayudar a detectar tempranamente la caquexia en pacientes con cáncer, permitiendo intervenciones nutricionales o farmacológicas antes de que el deterioro muscular sea grave.
Disfunción multiorgánica
Además del desgaste muscular y adiposo, muchos otros órganos se ven negativamente afectados por el aumento de la producción de citoquinas, contribuyendo a la fisiología de la enfermedad sistémica.
Uno de los órganos más afectados es el hígado, que funciona como el gran laboratorio metabólico del cuerpo.
Cuando las citoquinas inflamatorias como la IL-1β llegan al hígado, desencadenan una serie de problemas graves. El órgano pierde su capacidad para regular adecuadamente los niveles de glucosa e insulina, similar a lo que ocurre en la diabetes, pero de forma más acelerada. Además, comienza a acumular grasa (esteatosis) y tiene dificultades para producir bilis (colestasis).
Por si fuera poco, el hígado empieza a fabricar proteínas dañinas como la amiloide sérica A y el fibrinógeno, lo que aumenta los niveles de lactato en sangre y hace que el cuerpo queme energía incluso en reposo.
Pero el daño no se queda solo en el hígado. El intestino también sufre cambios importantes, particularmente en su microbiota.
Cuando estas bacterias se desequilibran, el intestino se vuelve más permeable, permitiendo que toxinas y bacterias pasen a la sangre. Esto dispara los niveles de IL-6, otra citoquina que empeora la absorción de nutrientes y acelera el metabolismo, haciendo que el cuerpo queme energía sin poder aprovechar adecuadamente los alimentos. Es como si el cuerpo estuviera constantemente en marcha, pero sin combustible de calidad para funcionar.
Finalmente, el cerebro tampoco escapa a los efectos de esta tormenta inflamatoria. Citoquinas como el TNF-α y la IL-1β llegan al sistema nervioso central y alteran los mecanismos que regulan el apetito. Esto explica por qué muchos pacientes con caquexia pierden completamente las ganas de comer, un fenómeno conocido como anorexia asociada a la caquexia.
En conjunto, todos estos efectos crean un círculo vicioso en el que el cuerpo, en lugar de usar los nutrientes para mantenerse, los malgasta y termina dañando sus propios órganos. Esto explica por qué simplemente aumentar la ingesta de alimentos no es suficiente para revertir la caquexia: se necesita abordar la inflamación descontrolada que está en la raíz del problema.
La caquexia es, en esencia, una enfermedad multisistémica que requiere un enfoque integral para su tratamiento, dirigido no solo a la nutrición, sino también a los procesos inflamatorios que la impulsan.
4. Intervenciones farmacológicas en cáncer y caquexia: avances y desafíos
Aunque la investigación preclínica ha explorado numerosos fármacos para tratar el cáncer avanzado, muy pocos han obtenido la aprobación de la FDA.
La mayoría de las opciones disponibles actualmente se centran en terapias inmunológicas, como la terapia de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL), que ha logrado resultados alentadores en melanoma metastásico, con un 22% de regresiones tumorales completas en pacientes considerados incurables.
Sin embargo, esta terapia no es efectiva para todos, ya que los pacientes que no responden suelen presentar niveles más bajos de células T CD8+ CD27+ y telómeros más cortos, lo que limita su aplicación universal. Por otro lado, los tratamientos dirigidos específicamente a la metástasis han tenido un desempeño decepcionante en ensayos clínicos, ya sea por efectos adversos o por no mejorar la supervivencia.
En el caso de la caquexia, no existen terapias farmacológicas aprobadas por la FDA, pero las clínicas especializadas han adoptado un enfoque multimodal que combina optimización nutricional, ejercicio físico y medicamentos sintomáticos.
Aunque los antiinflamatorios como la indometacina han mostrado cierto potencial, aumentando la mediana de supervivencia en algunos pacientes con cáncer, su eficacia no está completamente establecida. Los corticosteroides, por su parte, pueden mejorar el apetito y el peso, pero su uso prolongado está limitado por efectos adversos, reservándose principalmente para cuidados paliativos.
Entre las estrategias más prometedoras se encuentran los anticuerpos monoclonales que bloquean la señalización de IL-6, como el tocilizumab y el clazakizumab. Estos fármacos han mostrado beneficios preliminares, mejorando el rendimiento físico y permitiendo la continuidad de la quimioterapia en algunos pacientes con caquexia y niveles elevados de IL-6. Sin embargo, aún faltan ensayos clínicos robustos para confirmar su eficacia a largo plazo.
Otro enfoque ha sido el desarrollo de terapias dirigidas a síntomas nutricionales, como el anamorelin, un activador del receptor de grelina que aumentó la masa muscular en ensayos de fase 2, pero que no logró demostrar mejoras en fuerza o funcionalidad en estudios posteriores, lo que impidió su aprobación.
Actualmente, los inhibidores de GDF-15, como el ponsegromab, están emergiendo como una alternativa prometedora, con mejoras en peso, apetito y calidad de vida en ensayos de fase 2. De manera similar, el antagonista de MC4R TCMCB07 ha mostrado resultados alentadores en modelos animales y datos preliminares en humanos, aunque aún se requiere más investigación.
En general, el desarrollo de fármacos para la caquexia ha sido un desafío, en gran parte debido a la variabilidad en su presentación clínica y biológica entre pacientes. Esto subraya la necesidad de adoptar un enfoque de medicina personalizada, donde las intervenciones se ajusten según perfiles específicos de marcadores inflamatorios y características individuales.
5. Guías e intervenciones nutricionales
En las clínicas de caquexia y la atención oncológica individual, la nutrición es abordada por médicos y dietistas registrados para proporcionar recomendaciones seguras sobre la ingesta dietética y educar sobre el contenido de macronutrientes.
Las guías de la Sociedad Europea de Nutrición Clínica y Metabolismo (ESPEN) de 2021 varían según la presentación del paciente.
Se recomienda una ingesta de proteínas de 1-1,5 g/kg/día, suplementación con vitaminas y minerales según las cantidades diarias recomendadas y, en casos de resistencia a la insulina, un aumento en la proporción de energía proveniente de grasas frente a carbohidratos. En casos de malnutrición severa o empeoramiento debido a una ingesta oral inadecuada, se puede recomendar nutrición enteral o parenteral.
6. Intervenciones de rehabilitación y ejercicio
Revisiones Cochrane sobre el tratamiento con ejercicio en pacientes con cáncer avanzado y caquexia indican que el ejercicio es seguro y puede reducir la carga de síntomas, pero la heterogeneidad de los estudios impide recomendarlo como tratamiento estándar.
Los estudios suelen ser pequeños y realizados en instituciones individuales, lo que resulta en una falta de consenso sobre los enfoques clínicos, los tipos de ejercicio y la duración/frecuencia, necesarios para prescribir ejercicio.
Es importante distinguir entre rehabilitación y ejercicio: la rehabilitación es específica para el paciente y la tarea (como AVD o movilidad), mientras que el ejercicio se centra en aumentar la fuerza y/o masa muscular o la resistencia (capacidad cardiorrespiratoria).
En general, el uso actual de rehabilitación y ejercicio en el cáncer avanzado y la caquexia está limitado por la variabilidad de los resultados y las implementaciones discordantes. Los ejercicios deben adaptarse al nivel funcional individual, priorizando la rehabilitación para pacientes con discapacidades y el ejercicio para aquellos sin impedimentos físicos significativos.
Un enfoque mixto que combine modalidades de fuerza y resistencia sería ideal, pero requiere más estudios específicos en poblaciones con cáncer avanzado y caquexia.
7. Conclusiones y direcciones futuras
Nuestra conversación sobre la biología del cáncer avanzado, centrada en la caquexia y el declive físico, destaca la importancia de abordar los efectos sistémicos del cáncer más allá del tumor.
La caquexia, caracterizada por la pérdida de masa muscular debido a inflamación y un metabolismo acelerado, y el declive funcional, que afecta la independencia en actividades diarias, son aspectos clave que empeoran la calidad de vida y la supervivencia en pacientes con cáncer avanzado.
La enfermedad metastásica, impulsada por cambios genéticos y celulares, agrava estos problemas al extender el daño a otros órganos. Herramientas como las medidas de independencia funcional (FIM) y los resultados reportados por los pacientes (PROMs) ofrecen formas más precisas de evaluar el deterioro funcional.
Los enfoques multimodales, que combinan tratamientos farmacológicos, intervenciones nutricionales y ejercicio, muestran un potencial prometedor para mitigar estos efectos y mejorar la calidad de vida. Si es cierto que se necesita más investigación para optimizar estas estrategias y desarrollar tratamientos personalizados que aborden la complejidad de la biología sistémica del cáncer avanzado.
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Daniel Lucena, Especialista en Ejercicio y Cáncer.
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