¿Qué es la memoria metabólica? ¿Y qué implicaciones tiene en el cáncer?
Profundizamos en la presencia y el impacto de la memoria metabólica en diversas enfermedades metabólicas y establecemos un vínculo entre los mecanismos moleculares y la progresión de la enfermedad.
El desarrollo y progresión de enfermedades metabólicas involucran procesos complejos que requieren tratamientos integrales para ser eficaces. Investigaciones recientes han revelado las consecuencias persistentes que ocurren cuando las células enfrentan condiciones metabólicas anormales como ocurre por ejemplo en el cáncer.
Aunque el ambiente metabólico regrese a la normalidad, los cambios y características anómalas en las células persisten. Estos cambios representan la memoria del cuerpo sobre condiciones metabólicas pasadas, conocida como memoria metabólica.
Los tratamientos convencionales para las enfermedades metabólicas enfrentan un desafío debido a la existencia de la memoria metabólica.
Por ejemplo, antes se creía que el control glucémico a través de medicamentos hipoglucemiantes era la principal estrategia para tratar la diabetes tipo 2 (DMT2) y sus complicaciones. Sin embargo, se ha descubierto que, a pesar de lograr un buen control glucémico, el cuerpo aún experimenta diversas respuestas inflamatorias y complicaciones relacionadas con la diabetes debido, en parte, a esta memoria metabólica.
Este descubrimiento impulsa una investigación más profunda sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la memoria metabólica, con el fin de desarrollar intervenciones terapéuticas correspondientes que puedan reducir o eliminar eficazmente los efectos adversos asociados.
La evidencia acumulada sugiere que varios mecanismos moleculares y celulares complejos, como la regulación epigenética, los productos finales de glicosilación y el estrés oxidativo, contribuyen a establecer y mantener la memoria metabólica [1, 2, 3] Comprender estos mecanismos interconectados podría identificar nuevos objetivos para detectar y tratar enfermedades metabólicas.
Y para ello comenzamos con un poco de historia sobre la investigación de la memoria metabólica.
La historia de la investigación sobre la memoria metabólica
La "memoria metabólica" surge de los estudios sobre la diabetes y sus complicaciones. En 1983, se comenzó el Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT) para investigar la "hipótesis de la glucosa" de las complicaciones diabéticas, la cual sugería que la hiperglucemia tenía un papel crucial en las complicaciones diabéticas a largo plazo.
En 1989, 1.441 personas con diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) participaron en el DCCT. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a un grupo de terapia intensiva o a un grupo de terapia convencional. Aquellos en el grupo de terapia intensiva recibieron al menos 3 inyecciones diarias de insulina o infusión continua de insulina, con el objetivo de lograr un estricto control glucémico similar al de las personas no diabéticas. Por otro lado, los participantes del grupo de terapia convencional recibieron 1 ó 2 inyecciones diarias de insulina con el objetivo de lograr un control asintomático seguro de la glucosa.
En 1993, después de un seguimiento medio de 6,5 años, los resultados del estudio demostraron que la terapia intensiva reducía significativamente el desarrollo y la evolución de la retinopatía, nefropatía y neuropatía diabéticas en comparación con la terapia convencional. Es importante destacar que casi todos los efectos beneficiosos se atribuyeron estadísticamente a la diferencia en los niveles medios de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c). Estos hallazgos apoyan firmemente la hipótesis de la glucosa, ya que subrayan que los niveles de glucosa en sangre son el principal factor que impulsa la aparición de complicaciones diabéticas.
Después de finalizar el DCCT, en 1994 comenzó un estudio de seguimiento observacional a largo plazo llamado Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), que todavía está en curso.
En este estudio participaron 1.394 sobrevivientes del DCCT. Las personas que inicialmente recibieron tratamiento convencional fueron luego cambiadas a tratamiento intensivo, mientras que cada individuo volvió a su proveedor de atención médica para recibir tratamiento adicional.
Durante el EDIC, los niveles de HbA1c en los grupos de tratamiento convencional e intensivo se igualaron rápidamente. Dado que los niveles medios de HbA1c influyeron significativamente en los resultados de las complicaciones entre los grupos de tratamiento durante el DCCT, sería lógico esperar una tendencia similar en el desarrollo de complicaciones durante el EDIC.
Sin embargo, el seguimiento inicial de 4 años del EDIC mostró diferencias crecientes en las tasas de complicaciones entre los dos grupos. Se observó una reducción notable en la progresión de la retinopatía y el riesgo de nefropatía en el grupo inicialmente tratado de forma intensiva en comparación con el grupo tratado de forma convencional. Los resultados del primer seguimiento de 8 años además indicaron que los niveles previos de HbA1c tenían un gran impacto en el riesgo de complicaciones a largo plazo, y que los efectos dañinos de la hiperglucemia persistían incluso después de que el nivel de glucosa en sangre volviera a la normalidad, lo que se conocería como "memoria metabólica".
La memoria metabólica es un fenómeno particular en el que los efectos dañinos de un estado metabólico anormal persisten en el cuerpo incluso después de que el metabolismo vuelva a la normalidad. Diversos experimentos básicos han proporcionado información valiosa sobre algunas características importantes de la memoria metabólica.
Características de la memoria metabólica
Persistencia
La primera característica es que la memoria metabólica causa efectos dañinos persistentes, como cambios inflamatorios, envejecimiento celular prematuro, apoptosis, entre otros.
En modelos diabéticos, las células musculares lisas vasculares (CMLV) muestran una expresión elevada de genes proinflamatorios y moléculas inflamatorias. Aun después de normalizar los niveles de glucosa, las CMLV derivadas de ratones diabéticos mantienen altos niveles de estrés oxidativo y activación inflamatoria. Esto sugiere que la memoria metabólica induce un fenotipo proinflamatorio en las CMLV, lo que contribuye a la disfunción vascular y aterosclerosis en pacientes diabéticos.
Un fenotipo se refiere a las características físicas y observables de un organismo, que son el resultado de la interacción entre su genotipo (información genética) y el ambiente en el que se desarrolla.
Es muy conocido que los entornos metabólicos anómalos aceleran el envejecimiento celular al causar disfunción en las mitocondrias, aumentar la generación de productos finales de glicación avanzada (AGE) y especies reactivas de oxígeno.
Las células que envejecen prematuramente muestran una mayor actividad metabólica que incrementa la liberación de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y factores de crecimiento, conocidos como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) [4].
Esto contribuye al desarrollo de daño inflamatorio y establece un ciclo dañino en la diabetes.
Progresividad
La segunda característica distintiva de la memoria metabólica son los efectos adversos a largo plazo sobre las complicaciones metabólicas, que dependen del control precoz; el control metabólico posterior no evita las complicaciones progresivas.
Esto significa que, aunque se logre un control metabólico posterior, no se pueden evitar las complicaciones que continúan desarrollándose con el tiempo.
La falta de control intensivo en la etapa inicial de la diabetes puede provocar respuestas inflamatorias y estrés oxidativo prolongados e irreversibles en tejidos como los riñones y la retina. En estudios como ADVANCE y VADT, que involucraron a personas con diabetes mal controlada a largo plazo, no se observaron beneficios significativos del tratamiento intensivo de la glucemia en las principales enfermedades cardiovasculares [5].
Por lo tanto, el control metabólico temprano es crucial para prevenir los efectos a largo plazo en la memoria que desencadenan los trastornos metabólicos. Las intervenciones tradicionales podrían no ser efectivas para reducir las complicaciones que siguen desarrollándose. La reversibilidad de los efectos adversos está determinada por cuándo se realiza la intervención y qué medidas terapéuticas se toman.
Regulación de las modificaciones epigenéticas
Estudios recientes han destacado la estrecha relación entre los efectos dañinos sostenidos de la memoria metabólica y la regulación epigenética.
Investigaciones realizadas por Kowluru et al. han demostrado que la exposición previa a la hiperglucemia resulta en cambios epigenéticos persistentes, como la metilación del ADN, la metilación y acetilación de histonas. Estos cambios mantienen activadas las vías inflamatorias y aumentan el estrés oxidativo. Como resultado, estas alteraciones epigenéticas contribuyen a los efectos adversos a largo plazo de los estados metabólicos anormales en las células, perpetuando la memoria metabólica y exacerbando la progresión de las complicaciones diabéticas, incluso después de que la glucosa en sangre vuelva a niveles normales [6].
Los cambios epigenéticos son modificaciones en la actividad de los genes que no implican cambios en la secuencia del ADN, pero que afectan cómo se expresan los genes.
De manera similar a los efectos a largo plazo de la hiperglucemia, una dieta alta en grasas durante un corto período de tiempo altera la expresión de genes clave relacionados con el metabolismo de los lípidos, a través de modificaciones epigenéticas persistentes, lo que resulta en efectos adversos a largo plazo.
Para investigar cómo se regulan estos cambios epigenéticos y su papel en la memoria metabólica, se han utilizado varios modelos animales, como aterosclerosis, nefropatía diabética y retinopatía diabética. Estos modelos han proporcionado valiosos conocimientos sobre la compleja relación entre las modificaciones epigenéticas y la persistencia de la memoria metabólica.
Te hago un pequeño resumen de lo que hemos visto hasta ahora.
La memoria metabólica se refiere al fenómeno en el que los efectos negativos de condiciones metabólicas anómalas persisten incluso después de que el metabolismo vuelva a la normalidad. Tiene tres características principales.
En primer lugar, promueve efectos dañinos persistentes como cambios inflamatorios, envejecimiento celular prematuro y apoptosis (muerte celular programada). En segundo lugar, los efectos adversos a largo plazo de las complicaciones metabólicas dependen de un control temprano, ya que el control posterior no detiene la progresión de las complicaciones. En tercer lugar, está muy relacionada con cambios en la regulación epigenética, lo que resulta en efectos negativos duraderos y en la progresión de las complicaciones metabólicas.
Y aquí, llegamos al capítulo final.
Implicaciones de la memoria metabólica en el cáncer
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