Ejercicio físico contra el carcinoma de pulmón no microcítico: nuevos descubrimientos
Blog Ejercicio y Cáncer por @danilucesalud. El ejercicio físico regular y el miR-29a-3p asociado a vesículas extracelulares (EV) derivadas de los músculos podrían influir en el microambiente tumoral.
Bienvenido a una nueva entrega del
Por si no me conoces, me presento: soy Daniel Lucena, entrenador especializado en prescribir ejercicio a personas con cáncer. En esta parte de mi trabajo, me dedico a divulgar la enorme importancia de hacer ejercicio durante el proceso oncológico y a educar tanto a profesionales como a pacientes para que puedan ayudar a otros o a sí mismos a practicarlo con seguridad.
Mi misión es clara: implementar el ejercicio físico como un tratamiento más dentro de la atención oncológica. Creo firmemente en el poder del ejercicio para mejorar la calidad de vida de las personas con cáncer, y considero una injusticia que por desconocimiento la gente no se beneficie de este tratamiento tan potente que es hacer ejercicio.
Estoy aquí para compartir contigo cada semana todo lo que la ciencia y mi experiencia han revelado sobre este aliado tan poderoso en el tratamiento de esta enfermedad.
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Ejercicio, Microambiente Tumoral e Inmunoterapia en el Cáncer de Pulmón
Vamos a ver cómo el ejercicio físico practicado de manera regular puede influir en el cáncer, específicamente en el carcinoma de pulmón no microcítico (NSCLC, por sus siglas en inglés), y cómo puede potenciar tratamientos avanzados como la inmunoterapia. Este es un tema complejo, pero lo desglosaremos paso a paso para que sea accesible, sin sacrificar la precisión científica que necesitan los profesionales que leen este blog para su futura práctica profesional.
Comencemos con el contexto. El cáncer es una enfermedad que afecta a muchas personas: aproximadamente el 20% de la población mundial desarrollará algún tipo de cáncer en su vida. Dentro de esta amplia categoría, el cáncer de pulmón es el más común, con casi 2.5 millones de nuevos casos diagnosticados en 2022. Entre sus subtipos, el NSCLC es el más frecuente y tiene una tasa de supervivencia baja, en parte porque suele detectarse tarde y los tratamientos para etapas avanzadas han sido limitados hasta hace poco.
Aquí entra en escena la inmunoterapia, un enfoque revolucionario que utiliza el propio sistema inmune del cuerpo para actuar contra el cáncer. En particular, los inhibidores de puntos de control, como los anti-PD-1 (por ejemplo, nivolumab), han cambiado el panorama del tratamiento al permitir que las células inmunes ataquen las células tumorales. Sin embargo, no todos los pacientes responden igual: los tumores "calientes" (con alta presencia de células inmunes) responden mejor, mientras que los tumores "fríos" (con poca infiltración inmune) son más resistentes [1].
Ahora bien, ¿qué tiene que ver el ejercicio con todo esto? Todos sabemos que el ejercicio es bueno para la salud, pero investigaciones recientes, como el estudio de Luo et al., sugieren que también puede tener efectos anticancerígenos. Hoy vamos a descubrir cómo el ejercicio, a través de un pequeño mensajero molecular llamado miR-29a-3p, podría modificar el entorno del tumor y mejorar la eficacia de la inmunoterapia en el NSCLC.
El Cáncer, el Carcinoma de Pulmón No Microcítico (NSCLC) y la Inmunoterapia
Antes de entrar en los detalles, hablemos del cáncer en términos generales. Es una enfermedad donde las células del cuerpo crecen de forma descontrolada, formando tumores que pueden invadir otros tejidos. El NSCLC, un tipo de cáncer de pulmón, es especialmente agresivo y representa la mayoría de los casos de este cáncer. Históricamente, se ha tratado con cirugía, quimioterapia o radioterapia, pero estas opciones no siempre son efectivas en etapas avanzadas.
La inmunoterapia ha traído esperanza. Funciona "quitando los frenos" al sistema inmune para que reconozca y destruya las células cancerosas. Los inhibidores anti-PD-1, por ejemplo, bloquean una señal que los tumores usan para esconderse del sistema inmune. Esto ha llevado a respuestas impresionantes en algunos pacientes, como un aumento en la remisión completa en casos de NSCLC en etapa 3. Sin embargo, el éxito depende de que haya suficientes células inmunes, como los linfocitos T CD8+ o las células natural killer (NK), dentro del tumor. Si el tumor es "frío" y no tiene estas células, la inmunoterapia no funciona tan bien [1].
Aquí es donde el ejercicio físico entra en juego. Sabemos que la inactividad es un factor de riesgo para el cáncer, incluyendo el de pulmón, mientras que la actividad regular puede reducir ese riesgo. Pero más allá de la prevención, el ejercicio podría influir en cómo progresa el cáncer y cómo responde al tratamiento. ¿Cómo? Eso lo veremos a continuación.
¿Por qué los tumores tienen estos "frenos"?
Los tumores no "tienen" los frenos en sí mismos, sino que aprovechan estos mecanismos naturales del sistema inmune para protegerse. Las células cancerosas han desarrollado estrategias para evadir la detección y destrucción por parte de las células inmunes, y una de ellas es usar estos "frenos" a su favor.
Expresión de PD-L1: Muchas células cancerosas producen la proteína PD-L1 en su superficie. Cuando los linfocitos T, que patrullan el cuerpo buscando amenazas, se encuentran con estas células tumorales, el PD-L1 del tumor se une al PD-1 del linfocito T. Esto envía la señal de "no atacar", engañando al sistema inmune para que trate al tumor como si fuera una célula normal.
Evasión del sistema inmune: Al activar este "freno", las células cancerosas se vuelven "invisibles" o intocables para los linfocitos T, permitiendo que el tumor crezca sin ser molestado. Es como si el tumor pusiera un cartel de "no disparen" que el sistema inmune obedece.
Ambiente inmunosupresor: Además, algunos tumores generan un entorno a su alrededor que refuerza esta inhibición, secretando sustancias que debilitan aún más la respuesta inmune.
El Papel del Ejercicio Físico en el Cáncer
El ejercicio no solo mejora la salud cardiovascular o la fuerza muscular; también tiene efectos biológicos profundos que pueden afectar a la fisiología del cáncer.
Una teoría es que cada sesión de ejercicio aumenta la "vigilancia inmune": durante y después de hacer ejercicio, el cuerpo moviliza células inmunes clave, como las NK y los linfocitos T CD8+, que son expertas en detectar y eliminar células cancerosas. Si estas sesiones se repiten con regularidad, podrían acumularse más de estas células dentro del tumor, transformando un tumor "frío" en uno "caliente" y haciéndolo más vulnerable a la inmunoterapia.
Estudios en ratones y humanos han respaldado esta idea. Por ejemplo, un experimento mostró que 8 semanas de ejercicio (carrera en cinta y entrenamiento de resistencia) retrasaron el crecimiento de tumores de NSCLC implantados en ratones, especialmente cuando se combinaron con nivolumab.
Otro estudio, de Luo et al., encontró que 3 semanas de carrera voluntaria en rueda redujeron el tamaño de tumores de NSCLC en un 50% y aumentaron la presencia de células T CD8+ en el tumor.
Pero, ¿qué está pasando a nivel molecular para que esto ocurra? Aquí entra un nuevo actor: las vesículas extracelulares y un microRNA llamado miR-29a-3p.
¿Qué son las Vesículas Extracelulares (EVs) y los MicroRNAs?
Para entender los hallazgos de Luo et al., necesitamos conocer dos conceptos clave:
1. Vesículas Extracelulares (EVs):
Son como pequeños "paquetes" que las células liberan al exterior. Pueden contener proteínas, lípidos o moléculas de RNA, y actúan como mensajeros que llevan información de una célula a otra. En el cáncer, las EVs pueden ser liberadas por células tumorales para promover inflamación o desgaste muscular (caquexia), pero también por células sanas, como las musculares, con efectos beneficiosos.
2. MicroRNAs:
Son moléculas pequeñas de RNA que no producen proteínas, pero regulan cómo se expresan los genes. Pueden "apagar" ciertos genes al impedir que se traduzcan en proteínas. En el cáncer, algunos microRNAs favorecen el crecimiento tumoral, mientras que otros, como miR-29a-3p, pueden suprimirlo.
El estudio de Luo et al. descubrió que el ejercicio estimula a los músculos para liberar EVs que contienen miR-29a-3p, y este microRNA tiene un impacto directo en el tumor. Vamos a ver cómo.
Hallazgos Clave del Estudio de Luo et al.
Luo y su equipo usaron una combinación de técnicas avanzadas (secuenciación de microRNAs, cultivos 3D, análisis en ratones y humanos) para investigar cómo el ejercicio afecta el NSCLC. Te voy a explicar los puntos más importantes:
1. El Ejercicio Aumenta miR-29a-3p en las EVs Musculares
- En ratones con NSCLC, 3 semanas de carrera en rueda redujeron el crecimiento tumoral y aumentaron las células T CD8+ dentro del tumor.
- En humanos con NSCLC, la actividad física regular no cambió el número ni el tamaño de las EVs en la sangre, pero sí aumentó la cantidad de miR-29a-3p dentro de esas EVs.
- En ambos casos, las EVs provenían principalmente de los músculos esqueléticos, y las células musculares (miocitos) mostraron el mayor aumento de miR-29a-3p tras el ejercicio, comparadas con otras células como fibroblastos o endoteliales.
2. miR-29a-3p Modifica el Microambiente Tumoral
- El microambiente tumoral es el entorno que rodea al tumor, incluyendo la matriz extracelular (ECM), una red de proteínas como el colágeno que da estructura al tejido.
- En pacientes con NSCLC, una mayor presencia de miR-29a-3p en el tumor o en las EVs circulantes se asoció con mejor pronóstico y respuesta a la inmunoterapia.
- Experimentos mostraron que miR-29a-3p "apaga" genes que producen colágeno, reduciendo la rigidez de la ECM. Esto es clave, porque una ECM densa actúa como barrera física que bloquea la entrada de células inmunes al tumor.
3. Efecto en las Células Inmunes
- Al reducir el colágeno, miR-29a-3p facilita que las células T CD8+ entren al tumor. En cultivos 3D, se vio que el colágeno inhibe la actividad de estas células a través de una vía específica (LAIR1-SHP-1), y miR-29a-3p contrarresta ese efecto.
- Además, miR-29a-3p aumenta la producción de moléculas inflamatorias (como interferón-gamma o quimiocinas) que atraen más células inmunes al tumor.
4. miR-29a-3p Imita los Efectos del Ejercicio
- En ratones, administrar miR-29a-3p directamente (sin ejercicio) redujo el crecimiento tumoral, imitando los efectos de la actividad física.
- Por el contrario, bloquear miR-29a-3p en los músculos eliminó estos beneficios, confirmando que es un mediador clave entre el músculo y el tumor.
5. Combinación con Inmunoterapia
- Combinar miR-29a-3p o ejercicio con anti-PD-1 fue más efectivo que usar cualquiera por separado, logrando mayor reducción tumoral y más infiltración inmune.
- Si se inhibía miR-29a-3p, el efecto de la combinación (ejercicio + anti-PD-1) se debilitaba, mostrando que este microRNA es esencial para los beneficios del ejercicio en la inmunoterapia.
Capítulo Final. Implicaciones para el Tratamiento y la Práctica
Estos resultados son emocionantes porque sugieren que el ejercicio no solo mejora la calidad de vida de los pacientes con cáncer, sino que podría ser una herramienta terapéutica activa.
Al liberar miR-29a-3p desde los músculos, el ejercicio "ablanda" la ECM, permitiendo que las células inmunes lleguen al tumor y que la inmunoterapia funcione mejor. Esto podría ser especialmente útil para pacientes con tumores "fríos" como el NSCLC.
Para algunos de vosotros, como profesionales, esto significa que diseñar programas de ejercicio para pacientes oncológicos no es solo un complemento: podría ser parte integral del tratamiento. Imagínate trabajar en un futuro con oncólogos para diseñar programas específicos de ejercicio, que combine entrenamiento de resistencia y fuerza con inmunoterapia, ajustados a las capacidades de cada paciente.
Por supuesto, aunque estos hallazgos son prometedores, aún queda mucho por investigar. Los autores proponen replicar el estudio en otros cánceres 'fríos', como el de páncreas, donde el ejercicio también ha demostrado efectos inmunes, aunque mediados por otros factores, como la interleucina-15. Asimismo, se requieren ensayos clínicos en humanos que combinen ejercicio e inmunoterapia, así como análisis más exhaustivos, para comprender a fondo los mecanismos implicados.
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En resumen, el estudio de Luo et al. nos muestra que el ejercicio físico regular puede combatir el NSCLC al liberar miR-29a-3p desde los músculos, un microRNA que viaja en EVs hasta el tumor, reduce la ECM y facilita la acción del sistema inmune. Cuando se combina con inmunoterapia anti-PD-1, los efectos son aún mayores, abriendo la puerta a nuevas estrategias de tratamiento.
Como especialistas en ejercicio y oncología, tenemos un papel crucial en traducir esta ciencia en acciones concretas: diseñar programas de ejercicio seguros, efectivos y basados en evidencia para mejorar la vida y las posibilidades de recuperación de sus pacientes. Espero que esta explicación te haya inspirado a ver el ejercicio no solo como un hábito saludable, sino como una herramienta poderosa contra el cáncer.
Nos vemos la próxima semana.
Un abrazo,
Dani.
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